Archaische Hominin-Merkmale durch die Spleißlinse

Jun 05, 2023

Menschliche Evolution

Nature Ecology & Evolution Band 7, Seiten 800–801 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Die auf maschinellem Lernen basierende Vorhersage des Spleißens bei ausgestorbenen Hominin-Arten verdeutlicht die Auswirkung der natürlichen Selektion auf spleißverändernde Varianten und deckt phänotypische Unterschiede zum modernen Menschen auf.

Die Sequenzierung der Genome archaischer Homininen hat ein erneutes Interesse an der Identität unserer ausgestorbenen Verwandten und ihrem Erbe im Genom moderner Menschen geweckt. Die Charakterisierung der Phänotypen archaischer Homininen ist jedoch durch die Knappheit an Überresten und den schnellen Abbau von Weichgewebe nach dem Tod begrenzt. Es wurden verschiedene Versuche unternommen, auf der Grundlage ihrer DNA-Methylierungsmuster1 oder durch die Untersuchung der regulatorischen Allele, die sie mit modernen Menschen teilen2, auf archaische Phänotypen zu schließen. Doch die weitgehende Entfernung archaischer DNA aus dem Genom moderner Menschen3 und die Möglichkeit einer regulatorischen Divergenz zwischen archaischen und modernen Menschen4 schränken die Wirksamkeit dieser Ansätze ein. In „Nature Ecology & Evolution“ haben Brand et al.5 eine Lösung für dieses Problem implementiert, indem sie sich auf alternatives Spleißen konzentrierten, was uns über die Phänotypen archaischer Homininen informiert und zeigt, wie splice-verändernde Varianten (SAVs), die moderne Menschen von ihren archaischen Homininen geerbt haben Verwandte halfen ihnen, sich an ihre Umgebung anzupassen, trugen aber auch zur Entstehung von Krankheiten bei (Abb. 1).

a, Brand et al. schließen genetische Unterschiede zwischen modernen Menschen und vier Linien archaischer Homininen ab. b) Sie bewerten die Auswirkung auf das Spleißen Tausender archaischer Allele und zeigen eine erhöhte Schädlichkeit von SAVs, die für eine oder mehrere archaische Abstammungslinien spezifisch sind, im Vergleich zu denen, die mit modernen Menschen geteilt werden. c,d, Sie überlappen diese SAVs weiter mit Krankheitsgenen, um spezifische Merkmale archaischer Menschen aufzudecken (c) und untersuchen die Wirkung introgressiver SAVs auf menschliche Phänotypen und die Anpassung an Umweltbelastungen (d). Erstellt mit BioRender.com.

Alternatives Spleißen – der Prozess, bei dem Exons eines Gens in unterschiedlichen Kombinationen zusammengefügt werden, um alternative mRNA-Moleküle zu bilden – trägt ebenso wesentlich zur Erblichkeit komplexer Merkmale bei wie Varianten, die die Genexpressionsniveaus beeinflussen6. Da die molekularen Mechanismen, die dem alternativen Spleißen zugrunde liegen, in allen Eukaryoten weitgehend konserviert sind7, haben Brand et al. argumentierte, dass die gleichen Regeln das alternative Spleißen bei modernen Menschen und archaischen Homininen regeln sollten. Sie verwendeten einen Deep-Learning-Algorithmus namens SpliceAI8, um allelspezifische Auswirkungen auf das Splicing an mehr als 1,5 Millionen Loci vorherzusagen, die sich zwischen modernen Menschen und vier archaischen Homininen (drei Neandertaler und ein Denisova-Mensch) unterscheiden. Die Autoren identifizierten Tausende von SAVs, die in archaischen Homininen vorkommen, von denen 37 % spezifisch für diese Homininen sind (sogenannte archaisch-spezifische SAVs). Der Rest umfasste sowohl alte Allele, die vor der Spaltung zwischen modernen Menschen und ihren archaischen Verwandten existierten und bei modernen Menschen bis heute überlebt haben (59 %) (sogenannte alte SAVs), als auch Allele archaischen Ursprungs, die in die Moderne übergegangen sind Menschen durch Beimischung (4 %) (sogenannte introgressierte SAVs).

Die Autoren zeigten, dass archaische Allele, die spezifisch für eine einzelne Abstammungslinie sind (z. B. spezifisch für die Neandertaler aus der Vindija-Höhle), im Vergleich zu archaischen Allelen, die über mehrere Abstammungslinien archaischer Homininen hinweg gemeinsam sind, für SAVs angereichert sind. Dieses Ergebnis, das sie auf die Beseitigung von SAVs zurückführen, die früh in der Evolution der archaischen Menschen auftraten, steht im Einklang mit der Tatsache, dass SAVs häufiger in Neandertaler-Linien gefunden werden. Tatsächlich hatten Neandertaler im Vergleich zu Denisova-Menschen eine geringere effektive Populationsgröße und die natürliche Selektion war daher weniger effizient bei der Entfernung schädlicher Allele aus ihren Genomen. Brand et al. zeigte außerdem, dass archaisch-spezifische SAVs mit größerer Wahrscheinlichkeit als antike SAVs konservierte Stellen verändern und die Proteinfunktion stören. Schließlich analysierten die Autoren den phänotypischen Effekt der genetischen Belastung unserer späten archaischen Verwandten, indem sie archaisch-spezifische SAVs mit bekannten Krankheitsgenen kreuzten (identifiziert durch genomweite Assoziationsstudien oder im Zusammenhang mit seltenen Mendelschen Störungen). Dabei identifizierten sie die spezifischen Phänotypen, die mit SAV-haltigen Genen in jeder archaischen Abstammungslinie verbunden sind, wie z. B. brüchige Haut bei Neandertalern oder Muskelanomalien bei Denisova-Menschen.

Als nächstes stellen Brand et al. konzentrierte sich auf SAVs, die in moderne Menschen eingeführt wurden. Die Autoren fanden heraus, dass introgressierte SAVs in der Nähe von Genen angereichert sind, die auf gewebespezifische Weise exprimiert werden, und zeigen, dass die überwiegende Mehrheit der heute beim Menschen beobachteten SAVs älter ist als die Spaltung zwischen Denisova-Menschen und Neandertalern. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die natürliche Selektion neuere SAVs kurz nach ihrer Introgression aus dem menschlichen Genom entfernte und nur SAVs mit stärker lokalisierten Auswirkungen auf die Genexpression zurückblieb. Die Autoren zeigten jedoch weiterhin, dass introgressierte SAVs nahezu anfällig für verschiedene Phänotypen sind, darunter Heuschnupfen und Allergien, den serologischen Status von Helicobacter pylori oder systemische Sklerose, was darauf hindeutet, dass SAVs, die von archaischen Homininen geerbt wurden, auch heute noch zur Krankheit beitragen.

Schließlich untersuchten die Autoren, wie SAVs, die moderne Menschen von ihren archaischen Verwandten geerbt hatten, ihnen dabei halfen, sich an ihre Umgebung anzupassen. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen SAVs, die mit der Anfälligkeit für COVID-19 am OAS1-Locus und Rhinitis am TLR1-Locus assoziiert sind, berichten die Autoren über SAVs am EPAS1-Locus, wo ein durch Denisova-Menschen eingeschleppter Haplotyp zur Anpassung der tibetischen Völker an große Höhen beigetragen hat9. Der gemeldete SAV führt zu einem durch Unsinn vermittelten Zerfall von EPAS1 und korreliert mit niedrigeren Hämoglobinwerten bei tibetischen Personen10, was mit der positiven Wirkung von EPAS1 auf die höhenbedingte Erythropoese11 übereinstimmt. Am ERAP2-Locus identifizieren die Autoren drei introgressierte SAVs von potenzieller evolutionärer Bedeutung. Erstens identifizieren sie ein uraltes SAV, das sich unter ausgleichender Selektion entwickelt und mit dem stimulationsinduzierten Spleißen von ERAP212 und einer erhöhten Überlebensrate während des Schwarzen Todes verbunden ist13. Darüber hinaus berichten sie über zwei Neandertaler-spezifische SAVs mit unbekannter funktioneller Relevanz, von denen eines voraussichtlich den Nonsense-vermittelten Zerfall von ERAP2 induzieren wird. Zusammengenommen verdeutlichen diese Ergebnisse, wie SAVs, die von archaischen Homininen geerbt wurden, zur menschlichen Anpassung beigetragen haben.

Die von Brand et al. zeigt uns, wie die Vorhersage molekularer Phänotypen anhand der DNA-Sequenz8 uns etwas über ausgestorbene Arten und ihre Auswirkungen auf die Evolutionsgeschichte ihrer lebenden Verwandten lernen kann. Es gibt jedoch auch einige Einschränkungen. Erstens hängt es stark von der Genauigkeit der zugrunde liegenden Vorhersagen ab. Seine Schlussfolgerungen könnten daher unter der schlechten Leistung aktueller Vorhersagemethoden leiden, wenn sie auf tiefe intronische Varianten und distale Enhancer angewendet werden. Zweitens haben Brand et al. Berücksichtigen Sie nur Varianten mit weitreichenden Auswirkungen auf das Spleißen. Es wurde jedoch gezeigt, dass kontextspezifisches Spleißen eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung von Gehirn und Hoden spielt14 und möglicherweise eine Rolle bei der Beseitigung veralteter Varianten gespielt hat, die in diesen Geweben beobachtet wurden4. Obwohl die allgemeine Spleißmaschinerie äußerst konserviert ist, kann ein solches dynamisches und gewebespezifisches Spleißen zwischen den Arten viel variabler sein, was die Übertragbarkeit von Vorhersagen auf Homininen erschweren kann. Um die Komplexität eines solchen kontextspezifischen Spleißens zu erfassen, sind genauere Modelle erforderlich, die auf massiv parallelen Spleißassays15 und der Kartierung quantitativer Spleißmerkmalsorte6 basieren. Schließlich wurden strukturelle Varianten (z. B. Insertionen und/oder Deletionen) und Varianten auf Geschlechtschromosomen trotz ihrer Relevanz für menschliche Phänotypen und hybride Unfruchtbarkeit bisher außer Acht gelassen. Zukünftige Bemühungen müssen die Rolle dieser Varianten bei der Entfernung archaischer Allele aus modernen menschlichen Genomen untersuchen.

Die Arbeit von Brand et al. ist ein überzeugender Proof of Concept, der den Grundstein für zukünftige Studien legt, die darauf abzielen, die alternative Spleißlandschaft ausgestorbener Arten wiederzubeleben.

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Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS UMR2000, Human Evolutionary Genetics Unit, Paris, Frankreich

Maxime Rotival

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Korrespondenz mit Maxime Rotival.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nachdrucke und Genehmigungen

Rotival, M. Archaische Homininmerkmale durch die Spleißlinse. Nat Ecol Evol 7, 800–801 (2023). https://doi.org/10.1038/s41559-023-02045-5

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Veröffentlicht: 04. Mai 2023

Ausgabedatum: Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-023-02045-5

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